嘉靖二年，王廷相升任湖广按察使，因数决疑狱，湘民呼为青天。嘉靖六年（时年五十三岁）升副都御史，因巡按四川，奉命镇压人民暴动，受到皇帝嘉奖。第二年升兵部右侍郎，着力加强边防。后转兵部左侍郎，严核官府冗冒，清查腾骧四卫勇士，颇有成效。嘉靖九年升南京兵部尚书，裁减南京进贡马快船只，严惩南京司苑局和神宫监私占正军和受财卖放之罪。通过各项有力的财政措施，使南京宿弊清肃，兵民得安。民众感其德，竟绘像以祀。嘉端十二年，升都察院左都御史，上疏提出如下措施：除奸革弊以防因循，伸冤理枉以防苛刻，扬清激浊以防偏私，完销勘合以防淹滞，清修简约以防扰民，抚按协和以防其傲，同时要求巡视仓库，巡察盗贼，抚恤军士。通过一系列整顿措施，使利巧党附及贪污之徒悉皆罢去，中外称快。同年还平定了大同兵变。第二年升兵部尚书，经他疏议，解除了魏国公徐鹏举的兵权。嘉靖十五年升太子少保，奉诏查处各地冤假错案，并上疏提出“选军”、“惜马”、“训练”等军队建设的措施，使营务大为改观。
王廷相为人刚毅正直，不畏权贵，敢于和邪恶势力做斗争。嘉靖十八年，明世宗欲巡游承天，朝中无不知其劳费，却莫敢言者，王廷相呈上《乞留圣驾南巡疏》，建议免行。针对严嵩专权、货贿公行的时弊，他上《天变自陈疏》加以揭露，力斥贪污奔竞之风。
他说：“臣观今日朝野之风，廉靖之风仅见，而贪污之风大行。一得任事之权，便为营利之计，贿赂大开，私门货积，但通关节，无不如意。
湿薪可以点火，白昼可以通神。是其清平之世所宜有者乎？在先朝岂无贿者？馈其百两，人已骇其多矣。今也动辄数千，或及万数矣。先朝岂无贪者？幕袒而行，潜灭其踪，犹恐人知矣。今也纳贿受赂，公行无忌，岂非士风之大坏乎？大臣贪浊而日在高位，则小臣得于观感之下者，将无不惟利是图矣。大小效尤，岗位外征利，由今之道，不变其俗，则在上者日以封殖，在下者日以剥削，民穷盗起，而国事日非矣。岂非时政之大害乎？
臣观今日士大夫之风，恬退者众诮其拙，奔竞者咸嘉其能。一登仕宦之途，即存侥幸之志，或以谄谀舐，或以贿赂求，或以奉承得。甚至一官有缺，各趋权势之门，讲论年资体例应得之故。先讲者既定，则后讲者或不能得，以是无不争先趋走，一抢而论之，往往频数，阍者厌烦矣。既讲而不得，则又喧嚷腾谤，虽吏部亦难以处措，故京师有讲抢嚷之潮。夫恬静者君子之流也，奔竞者小人之类也。奔竞者进，则恬静者必退，由是以小人引小人，而朝廷之上元君子矣。朝无君子，则法揆何由而清？纪纲何由而振？奸宄何由而除？是奔竞之风炽，世道不详之机也。岂非政之大蠹乎？”
从王廷相揭露的这些情况可以看出，没落的明王朝确是腐败到了极点。当时农民起义不断，到处有暴动发生，真可谓内忧外患交至，确是封建制度本身已到了非由新的社会制度取而代之不可的程度了。当时王阳明以镇压农民起义而著称，王廷相则以惩治腐败闻名，然而终是补东就西，不能从根本上解决问题。事实说明，王阳明和王廷相的理论创造虽然目的在于荀延明王朝的残喘，而他们的新学说在客观上却加速了封建社会的崩溃。阳明心学后来成为资产阶级启蒙运动的先声，王廷相的气学则为科学实学的新发展奠定了哲学基础。
嘉靖二十年，王廷相六十七岁，因勋臣郭氏之事牵连，以“徇私慢上”之罪罢归田里。于是，他“闭门谢客，著述日富”，数年后病逝于家，享年七十一岁。王廷相一生博学多识，对天文、音律及农学、生物均有较深人的研究，他的《雅述》、《慎言》等著作成了明清气学思潮的奠基之作，对清儒的实学研究起了重要促进作用。
在罗钦顺以气本论取代理本论的基础上，王廷相进一步发挥张载的太和气化论思想，提出“元气即道体”的命题，翻开气学史上新的一页。
他说：“天内外皆气，地中亦气，物虚实皆气，通极上下，造化之实体也。”天地内外、充宇塞宙，除了实实在在的气之外，王廷相不承认有其他存在。他指出：“老庄谓道生天地。愚谓天地未生，只有元气。元气具，则造化人物之道理即此而在，故元气之上无物、无道、无理。”元气是宇宙万象的本体和本原，天地万物皆为此一气所造，一切的道理和规则只存在于元气的造化运动之中，离了元气则一切的物、道、理均无从谈起。元气即道体，有虚即有气、有气即有道，气有变化，是道有变化。气即道，道即气，不得以离合论者。
关于有无及宇宙万物的生成问题，王廷相说：“道体不可以言无生有、有无。天地未判，元气混涵，清虚无间，造化之元机也。有虚即有气，虚不离气，气不离虚，无所始无所终之妙也。不可知其所至，故日太极；不可以为象，故日太虚；非日阴阳之外有极有虚也。二气感化，群象显设，天地万物所由以生也，非实体乎？是故，即其象可称日有，及其化可称日无，而造化之元机实未尝泯。故日：道体不可言无生有、有无。”这一思想完全是对张载的继承，但说得更细致了。
关于元气的聚散屈伸运动，王廷相也有集中表述：“气至而兹息，伸乎合一之妙也；气返而游散，归乎太虚之体也。是故，气有聚散，无灭息。雨水之始，气化也；得火炎炎，复蒸而为气。草木之生，气结也；得火之灼，复化而为烟。以形观之，若有有无之分矣，而气之出入于太虚者初未尝灭也。譬冰之于海矣，寒而为冰，聚也；融澌而为水，散也。其聚其散，冰固有有无也，而海之水无损焉。此气机开阖、有无、生死之说也，三才之实化极矣。”气有聚散，而无生灭；事物可以转换其存在形式，而物质本身未尝有损。整个宇宙是一气化过程，万事万物只是元气的不同表现而已。这种思想颇似西方近代科学和哲学中讲的原子论，然原子或元素是非连续的存在，而元气则是一种绵延的连续体。此外，元气还是一种蕴藏着宇宙基因的东西，王廷相称之为“种子”。他说：“愚尝谓天地、水火、万物皆从元气而化，盖由元气本体具有此种，故能化出天地、水火、万物。”元气本体包含了一切可能性，万物只是本体信息的自然表达。
根据“元气即道体”的元气实体论思想，王廷相批驳了程朱理学的理气论，提出自己的理气观。他认为，宇宙间的气可据有形和无形分为两种形态，即元气和生气，元气即太虚之气，是本体；生气则为事物之气，为现象。不管是元气还是生气，皆有其理，理寓于气中。他说：“气也者，道之体也；道也者，气之具也。夫万物之生，气为理之本，理乃气之载，所谓有元气则有动静，有天地则有化育，有父子则有慈孝，有耳目则有聪明是也。”强调有结构才有功能，有了物质性的气的运动变化才有相应的道理和规则。“虚受乎气，非能生气也；理载于气，非能始气也。世儒谓理能生气，即老氏道生天地矣。”
针对程颐“阴阳者，气也；所以阴阳者，道也”的议论，王廷相说：“嗟乎，此大节之不合者也！余尝以为元气之上元物，有元气即有元神，有元神即能运行而为阴阳，有阴阳则天地万物之性理备矣，非元气之外又有物以主宰之也。今日‘所以阴阳者道也’，夫道也者，空虚无着之名也，何以能动静而为阴阳？”在他看来，所谓太极其实即是“：天地未判之前大始浑沌清虚之气”，不可谓元之上还有什么超然的太极或理。他认为，天地之间，一气生生，而常而变，万有不齐。故气一则理一，气万则理万。
世儒专言理一而遗理万，偏矣。天有天之理，地有地之理，人有之人理，物有物之理，幽有幽之理，明有明之理，各各差别。统而言之，皆气之化，大德敦厚，本始一源也；分而言之，气有百昌，小德川流，各正性命也。强调不同事物有不同的理，客观上有利于自然科学的发展。
此外，王廷相也对理学家所谓“不朽之理”提出批评：儒者日：“天地间万形皆有敝，惟理独不朽。”此殆类痴言也。理无形质，安得而朽？
以其情实论之，揖让之后为放伐，放伐之后为篡夺，井田坏而阡陌成，封建罢而郡县设，行于前者不能行于后，定于古者不能定于今，理因时致宜，逝者皆刍狗矣，不亦朽敝乎哉！一方面，他认为不能用有形万物之敝朽说无形之理的不敝朽；另一方面，他又反对有所谓凝固不变的理，主张理随着事物和时代的变化而变化。这种思想具有解放思想和为变法更制提供理论依据的积极意义。
王廷相的元气实体论思想基本上是对张载的太和气化论的继承和重新表述，但他用这一思想来批驳程朱理学的理本论，并以新的理气观取代程朱的理气论，具有新的历史意义。张载的时代是理学的奠基时期，他的太和气化论被朱熹片面地利用之后便淹没无闻了。王廷相的时代则是一个思想解放、理学解构的新时期，以王阳明为代表的心学首先吹响了摆脱理学教条的号角，王廷相则乘着思想解放之风把儒者的思维空间从形而上的观念王国拉回形而下的现实世界，他的理论活动具有开创气学新时代的意义。
从客观历史上讲，张载虽然早已提出了较为完整的气本论思想，却只是为朱熹的理气论作准备，他是理学的奠基者，却不是气学的奠基者，正像程颢只是理学的奠基者而不是心学的奠基者一样。王廷相的元气实体论出现在理学解构的新时代，是为王夫之的气学集大成作准备，所以他才是气学的奠基者。王廷相尤其强调了理在气中的思想，具有转折儒学思维路向的历史意义。
与元气实体论相联系，王廷相不承认有离开气的超然之理，因而也反对有离开气质的超然之性，认为人性只是气质之性，没有与气质之性并立的天命之性。
他说：“余以为人物之性无非气质所为者。”认为，离气言性，则性无处所，与虚同归；离性言气，则气非生动，与死同途。是性与气相资，而有不得相离者也。但主于气质，则性必有恶，而孟子性善之说不通矣。故又强出本然之性之论，超乎形气之外而不杂，以附会理善之旨，使孔子之论反为下乘，可乎哉？不思性之善者，莫有过于圣人，而其性亦惟具有气质之中。但其气之所禀清明淳粹，与众人异，故其性之所成纯善而无恶耳，又何有超出也哉！圣人之性既不离乎气质，众人可知矣。气有清浊粹驳，则性安得无善恶之杂？故日惟上智与下愚不移。“是性也，乃气之生理，一本之道也。”
张载首倡天地之性和气质之性之说，并且用前者来规范后者，这一思想成为程朱理学的基本内容。所以，张载是理学的奠基者，而不是气学的奠基者。王廷相否定天地之性或天命之性，而只承认有气质之性，这正是他作为气学奠基者的重要特征。王廷相的这种思想有利于把人的自然欲望从抽象的道德教条中解放出来，有利于人们对物质财富的正当创造和追求，体现了儒家思想发展的新动向。
与只承认气质之性相联系，王廷相也只承认有见闻之知，而否定不萌于见闻的德性之知。张载认为，德性之知高于见闻知之，所以是理学的奠基者：王廷相否定德性之知而独倡见闻之知，所以是气学的奠基者。他说：“近世儒者务为好高之论，别出德性之知，以为知之至，而浅博学、审问、明辨之知为不足，而不知圣人虽生知，惟性善、近道二者而已，其因习、因悟、因过、因疑之知，与人大同，况礼乐名物、古今事变亦必待学而后知哉？”他认为，心者，栖神之舍；神者，知识之本；思者，神识之妙用也。自圣人以下，必待此而后知。故神者在内之灵，见闻者在外之资；物理不见不闻，虽圣哲亦不能索而知之。使婴儿孩提之时即闭之幽室，不接物焉，长而出之则日用之物不能辨矣，而况天地之高远、鬼神之幽冥、天下古今事变杳无端倪，可得而知之乎？夫神性虽灵，必藉见闻思虑而知，积知之久，以类贯通，而上天下地，人于至细至精而无不达矣。
虽圣莫不由此。夫圣贤之所以为知者，不过思与见闻之会而已。
在强调只有见闻之知的同时，王廷相也不忘指出桎梏于见闻的不足。
他认为见闻梏其识者，其大有三：怪诞梏中正之识，牵合附会梏至诚之识，笃守先哲梏自得之识，三识梏而圣人之道离矣。故君子之学，游心于造化之上，体究乎万物之实，求中正至诚之理而执之。“闻也，见也，先哲也，参伍之而已矣。”这样，王廷相就比较全面地论证了世俗的正常认识，而排除了为理学家所强调的神秘的内证智慧。王廷相的这一思想，客观上也有利于使儒学摆脱中世纪神学思维的影响，促进经验自然科学的发展。
与只承认见闻之知相联系，王廷相尤其强调社会实践对知的重要性，而反对静坐默识的内求之法，这也是他与张载及程朱理学家的重要区别。