顺治八年（1651年），顺治帝亲政。念索尼对皇帝忠心耿耿，不畏权势，刚正不阿，以前议索尼罪不实为由，召其还京，复世职。此后，逐渐晋至一等伯，世袭，晋升内大臣，兼议政大臣，总管内务府。
索尼复职后，顺治帝对他十分宠信。顺治十七年（1660年），帝下诏，命索尼上书，详言政事。索尼应召，就时弊胪列11条，上书与顺治帝，顺治帝认为所举皆为实事，应予以申禁，命照此施行。
顺治十八年（1661年），顺治帝病逝，遗诏以玄烨继位，是为康熙皇帝，命索尼、苏克萨哈、遏必隆、鳌拜为辅政四大臣，索尼列首辅，地位在诸王之上。顺治帝以外姓四大臣辅政，是鉴于顺治初年多尔衮辅政危及皇权之教训。然而，索尼生怕引起诸王的不满，在宣布遗诏时，他立即跪下，请求诸王、贝勒与他们共任国政。诸王贝勒都说：“大行皇帝深知你四大臣，所以委以重任，谁敢干预呢？”随后，索尼率辅臣在大行皇帝灵前盟誓：“先皇帝不以索尼、苏克萨哈、遏必隆、鳌拜等为庸劣，遗诏寄托，保诩冲主。索尼等誓协忠诚，共生死，辅佐政务。不私亲戚，不计怨仇，不听旁人及兄弟子侄教唆之言，不求无义之富贵，不私往来诸王、贝勒等府受其馈遗，不结党羽，不受贿赂，惟以忠心仰报先皇帝大恩。若各为身谋，有违斯誓，上天殛罚，夺算凶诛。”
辅政不久，居功自傲的鳌拜便把誓言均忘在脑后，他轻视索尼，拉拢遏必隆，排斥苏克萨哈，结党营私，极力想占首辅之位。索尼因年老多病，力不从心，经常对鳌拜的专横跋扈持谨慎和回避态度，结果鳌拜的态度日渐嚣张，竟然在上朝时不顾秩序赶在索尼前面行走。
康熙四年（1665年），孝庄太皇太后为了笼络首辅索尼，使之更好地发挥首辅的威望和作用，遏制鳌拜，特降懿旨册立其孙女赫舍里氏为皇后，当年便举行了康熙皇帝的大婚礼，奉迎皇后入宫。康熙六年（1667年）正月，为了遏制鳌拜的野心和出于对目前局面的忧虑，索尼首先提出，并与诸大臣共同奏请皇帝亲政。四月，上谕表彰他的功绩：“辅政大臣伯索尼，太祖高皇帝时黾勉效力，太宗文皇帝任以内外大事，悉能果断，殚厥忠诚。世祖章皇帝时亦任以内外大事，竭忠纯笃。以其勋旧忠贞，堪受重托，遗诏俾令辅政，恪遵顾命，夙夜靖共，厥绩茂焉！今既染疴，且复年迈，宜特加恩宠，以示酬庸之典。”晋一等公，与前所授一等伯并世袭。索尼虽辞，下旨不允。康熙六年（1667年），康熙皇帝亲政，索尼病逝。